Este Trabajo Fin de Grado forma parte de un proyecto de investigación en colaboración con el Centro de Investigación de Ingeniería Farmacéutica de Graz. La investigación se centra en la aproximación de respuestas farmacocinéticas del benazepril-benazeprilato (profármaco-metabolito) mediante el uso de modelos de aprendizaje automático. Se contemplan perfiles pacientes con funciones renales diversas (desde normal a insuficiencia renal), teniendo en consideración que funciones renales deficientes pueden afectar de manera negativa en la expulsión del fármaco a través de los riñones. La finalidad de aproximar de manera precisa las respuestas farmacocinéticas es reducir el coste computacional que suponen los Modelos Farmacocinéticos Basados en la Fisiología (PBPK, por sus siglas en inglés). Los PBPK son modelos computacionales basados en ecuaciones diferenciales que describen el comportamiento de un fármaco en el organismo. Para poder aproximarlos, se han entrenado y comparado cuatro modelos de aprendizaje automático: Gradient Boosting Regression Trees, Regresión polinómica múltiple con interacción, Bosques Aleatorios y Extreme Gradient Boosting. El estudio incluye un análisis detallado de los datos, que han sido generados por un modelo PBPK para el diseño de regímenes de dosificación óptimos, su preprocesamiento, y la evaluación de los modelos en términos de su capacidad predictiva y eficiencia computacional. Los resultados obtenidos proporcionan una base sólida para la aplicación de modelos de aprendizaje automático en el campo de la farmacocinética, ofreciendo potenciales mejoras en el tratamiento personalizado de pacientes según su perfil fisiológico.
ABSTRACT
This final degree project forms part of a research project conducted in collaboration with the Graz Research Center for Pharmaceutical Engineering. The research objective is to develop machine learning models for the approximation of pharmacokinetic responses of benazepril-benazeprilate (prodrug-metabolite). The models will be validated using patient profiles with diverse renal functions (from normal to renal failure), taking into account that poor renal functions can negatively affect the expulsion of the drug through the kidneys. The objective of accurately approximating pharmacokinetic responses is to reduce the computational cost of Physiologically Based Pharmacokinetic Models (PBPKs). PBPKs are computational models based on differential equations that describe the behaviour of a drug in the body. In order to approximate them, four machine learning models have been trained and compared: Gradient Boosting Regression Trees, Multiple Polynomial Regression with Interaction, Random Forests and Extreme Gradient Boosting. The study comprises a comprehensive examination of the data, which have been generated by a PBPK model for the design of optimal dosing regimens, their preprocessing, and the evaluation of the models in terms of their predictive capacity and computational efficiency. The results obtained provide a robust foundation for the application of machine learning models in the field of pharmacokinetics, offering the potential for improvements in the personalised treatment of patients according to their physiological profile.
Este Trabajo Fin de Grado forma parte de un proyecto de investigación en colaboración con el Centro de Investigación de Ingeniería Farmacéutica de Graz. La investigación se centra en la aproximación de respuestas farmacocinéticas del benazepril-benazeprilato (profármaco-metabolito) mediante el uso de modelos de aprendizaje automático. Se contemplan perfiles pacientes con funciones renales diversas (desde normal a insuficiencia renal), teniendo en consideración que funciones renales deficientes pueden afectar de manera negativa en la expulsión del fármaco a través de los riñones. La finalidad de aproximar de manera precisa las respuestas farmacocinéticas es reducir el coste computacional que suponen los Modelos Farmacocinéticos Basados en la Fisiología (PBPK, por sus siglas en inglés). Los PBPK son modelos computacionales basados en ecuaciones diferenciales que describen el comportamiento de un fármaco en el organismo. Para poder aproximarlos, se han entrenado y comparado cuatro modelos de aprendizaje automático: Gradient Boosting Regression Trees, Regresión polinómica múltiple con interacción, Bosques Aleatorios y Extreme Gradient Boosting. El estudio incluye un análisis detallado de los datos, que han sido generados por un modelo PBPK para el diseño de regímenes de dosificación óptimos, su preprocesamiento, y la evaluación de los modelos en términos de su capacidad predictiva y eficiencia computacional. Los resultados obtenidos proporcionan una base sólida para la aplicación de modelos de aprendizaje automático en el campo de la farmacocinética, ofreciendo potenciales mejoras en el tratamiento personalizado de pacientes según su perfil fisiológico.
ABSTRACT
This final degree project forms part of a research project conducted in collaboration with the Graz Research Center for Pharmaceutical Engineering. The research objective is to develop machine learning models for the approximation of pharmacokinetic responses of benazepril-benazeprilate (prodrug-metabolite). The models will be validated using patient profiles with diverse renal functions (from normal to renal failure), taking into account that poor renal functions can negatively affect the expulsion of the drug through the kidneys. The objective of accurately approximating pharmacokinetic responses is to reduce the computational cost of Physiologically Based Pharmacokinetic Models (PBPKs). PBPKs are computational models based on differential equations that describe the behaviour of a drug in the body. In order to approximate them, four machine learning models have been trained and compared: Gradient Boosting Regression Trees, Multiple Polynomial Regression with Interaction, Random Forests and Extreme Gradient Boosting. The study comprises a comprehensive examination of the data, which have been generated by a PBPK model for the design of optimal dosing regimens, their preprocessing, and the evaluation of the models in terms of their predictive capacity and computational efficiency. The results obtained provide a robust foundation for the application of machine learning models in the field of pharmacokinetics, offering the potential for improvements in the personalised treatment of patients according to their physiological profile. Read More
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