Photothermal therapy is a non-invasive technique that selectively eliminates tumor cells by increasing the temperature in the 40-43C range. For this purpose, nanoparticles, generally gold, are irradiated with a laser at a wavelength of 808 nanometers, generating heat by a physical phenomenon called plasmon resonance. In this thesis, rod-shaped gold nanoparticles (nanorods) of different dimensions, coatings and biofunctionalizations (polyethylene glycol and hyaluronic acid) are used. Results obtained in vitro with CT2A and B16F10 cells, corresponding to glioblastoma and melanoma cell lines respectively, are presented. In both cell lines, the cytotoxicity profile of the different nanoparticles, their cell internalization, the result of the application of photothermal therapy, the characterization of the type of cell death, the impact of temperature on photothermal therapy as well as the synergistic effect between such therapy and chemotherapy, where the drug 5-Fluouracil has been used, are described. Regarding the results of in vivo photothermal therapy, a murine tumor model has been developed in C57/BL-6 mice for both glioblastoma and melanoma. The effect of nanoparticles biofunctionalized with hyaluronic acid, a ligand of the CD44 marker present in both types of cancer, is studied. The application of photothermal therapy decreases the size of the intracranial glioblastoma tumor in mice, evaluated by magnetic resonance imaging and behavioral tests. A histological study of glioblastoma tumors has been performed where the presence of reactive microglia, tumor characteristics and tumor delimitation are evaluated. Also, positive results of the optimization of photothermal therapy in a murine melanoma model are presented. In conclusion, the high efficacy of photothermal therapy mediated by different types of gold nanorods applied in vitro is demonstrated, analyzing the mechanisms generated as the induction of cancer cell apoptosis. The results obtained in the application of photothermal therapy in vivo demonstrate that the size of the tumor mass is reduced without affecting the surrounding healthy tissue, inducing apoptosis via Caspase 3 in C57/BL-6 mice, improving their survival.
RESUMEN
La terapia fototérmica es una técnica no invasiva que elimina de forma selectiva las células tumorales mediante el aumento de la temperatura en el intervalo de 40-43C. Para ello se utilizan nanopartículas, generalmente de oro, que son irradiadas con un láser a una longitud de onda de 808 nanómetros generando calor mediante el fenómeno físico llamado resonancia de plasmones. En esta tesis se utilizan nanopartículas de oro con forma de bastones (nanorod) de diferentes dimensiones, recubrimientos y biofuncionalizaciones (Polietilenglicol y ácido hialurónico). Se presentan resultados obtenidos in vitro con células de CT2A y B16F10, correspondientes a líneas celulares de glioblastoma y melanoma respectivamente. En ambas líneas celulares, se describen el perfil de citotoxicidad de las diferentes nanopartículas, su internalización celular, el resultado de la aplicación de la terapia fototérmica, la caracterización del tipo de muerte celular, el impacto de la temperatura en la terapia fototérmica así como el efecto sinérgico entre dicha terapia y la quimioterapia, donde se ha utilizado el fármaco 5-Fluouracilo. En lo referente a los resultados de la terapia fototérmica in vivo, se ha desarrollado un modelo murino tumoral en ratones C57/BL-6 tanto para glioblastoma como para melanoma. Se estudia el efecto de las nanopartículas biofuncionalizadas con ácido hialurónico, ligando del marcador CD44 que presentan ambos tipos de cáncer. La aplicación de la terapia fototérmica disminuye el tamaño del tumor intracraneal de glioblastoma en los ratones, evaluado mediante imágenes de resonancia magnética y pruebas conductuales. Se ha realizado un estudio histológico de los tumores de glioblastoma donde se evalua la presencia de microglía reactiva, características del tumor y su delimitación. También, se presentan resultados positivos de la optimización de la terapia fototérmica en un modelo de melanoma murino. En conclusión, se demuestra la gran eficacia de la terapia fototérmica mediada por diferentes tipos de nanorods de oro aplicados in vitro, analizando los mecanismos que se generan como la inducción de la apoptosis de las células cancerosas. Los resultados obtenidos en la aplicación de la terapia fototérmica in vivo demuestran que se reduce el tamaño de la masa tumoral sin afectar al tejido sano circundante, induciendo apoptosis vía Caspasa 3 en ratones C57/BL-6, mejorando su supervivencia.
Photothermal therapy is a non-invasive technique that selectively eliminates tumor cells by increasing the temperature in the 40-43C range. For this purpose, nanoparticles, generally gold, are irradiated with a laser at a wavelength of 808 nanometers, generating heat by a physical phenomenon called plasmon resonance. In this thesis, rod-shaped gold nanoparticles (nanorods) of different dimensions, coatings and biofunctionalizations (polyethylene glycol and hyaluronic acid) are used. Results obtained in vitro with CT2A and B16F10 cells, corresponding to glioblastoma and melanoma cell lines respectively, are presented. In both cell lines, the cytotoxicity profile of the different nanoparticles, their cell internalization, the result of the application of photothermal therapy, the characterization of the type of cell death, the impact of temperature on photothermal therapy as well as the synergistic effect between such therapy and chemotherapy, where the drug 5-Fluouracil has been used, are described. Regarding the results of in vivo photothermal therapy, a murine tumor model has been developed in C57/BL-6 mice for both glioblastoma and melanoma. The effect of nanoparticles biofunctionalized with hyaluronic acid, a ligand of the CD44 marker present in both types of cancer, is studied. The application of photothermal therapy decreases the size of the intracranial glioblastoma tumor in mice, evaluated by magnetic resonance imaging and behavioral tests. A histological study of glioblastoma tumors has been performed where the presence of reactive microglia, tumor characteristics and tumor delimitation are evaluated. Also, positive results of the optimization of photothermal therapy in a murine melanoma model are presented. In conclusion, the high efficacy of photothermal therapy mediated by different types of gold nanorods applied in vitro is demonstrated, analyzing the mechanisms generated as the induction of cancer cell apoptosis. The results obtained in the application of photothermal therapy in vivo demonstrate that the size of the tumor mass is reduced without affecting the surrounding healthy tissue, inducing apoptosis via Caspase 3 in C57/BL-6 mice, improving their survival.
RESUMEN
La terapia fototérmica es una técnica no invasiva que elimina de forma selectiva las células tumorales mediante el aumento de la temperatura en el intervalo de 40-43C. Para ello se utilizan nanopartículas, generalmente de oro, que son irradiadas con un láser a una longitud de onda de 808 nanómetros generando calor mediante el fenómeno físico llamado resonancia de plasmones. En esta tesis se utilizan nanopartículas de oro con forma de bastones (nanorod) de diferentes dimensiones, recubrimientos y biofuncionalizaciones (Polietilenglicol y ácido hialurónico). Se presentan resultados obtenidos in vitro con células de CT2A y B16F10, correspondientes a líneas celulares de glioblastoma y melanoma respectivamente. En ambas líneas celulares, se describen el perfil de citotoxicidad de las diferentes nanopartículas, su internalización celular, el resultado de la aplicación de la terapia fototérmica, la caracterización del tipo de muerte celular, el impacto de la temperatura en la terapia fototérmica así como el efecto sinérgico entre dicha terapia y la quimioterapia, donde se ha utilizado el fármaco 5-Fluouracilo. En lo referente a los resultados de la terapia fototérmica in vivo, se ha desarrollado un modelo murino tumoral en ratones C57/BL-6 tanto para glioblastoma como para melanoma. Se estudia el efecto de las nanopartículas biofuncionalizadas con ácido hialurónico, ligando del marcador CD44 que presentan ambos tipos de cáncer. La aplicación de la terapia fototérmica disminuye el tamaño del tumor intracraneal de glioblastoma en los ratones, evaluado mediante imágenes de resonancia magnética y pruebas conductuales. Se ha realizado un estudio histológico de los tumores de glioblastoma donde se evalua la presencia de microglía reactiva, características del tumor y su delimitación. También, se presentan resultados positivos de la optimización de la terapia fototérmica en un modelo de melanoma murino. En conclusión, se demuestra la gran eficacia de la terapia fototérmica mediada por diferentes tipos de nanorods de oro aplicados in vitro, analizando los mecanismos que se generan como la inducción de la apoptosis de las células cancerosas. Los resultados obtenidos en la aplicación de la terapia fototérmica in vivo demuestran que se reduce el tamaño de la masa tumoral sin afectar al tejido sano circundante, induciendo apoptosis vía Caspasa 3 en ratones C57/BL-6, mejorando su supervivencia. Read More
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